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FARMACOLOGIA NELL'OBESITÀ
E NEL SOVRAPPESO


Lo scopo di una terapia farmacologica corretta, deve mirare alla riduzione e al mantenimento del peso corporeo per limitare i fattori di rischi che un recupero del peso corporeo perso causano. Infatti, la maggior parte delle persone che perdono peso, in breve tempo lo recuperano quindi, la sfida che la farmacologia deve sostenere consiste nell'identificare nuovi farmaci che aiutino a mantenere costante il peso corporeo dopo una terapia. Una malattia che dura per tutta la vita come l'obesità, richiede un trattamento cronico a lungo termine. Questo trattamento dovrebbe comprendere una modificazione del comportamento alimentare, una terapia dietetica, un aumento dell'attività fisica e una corretta terapia farmacologica di supporto.
Nel corso degli anni passati la ricerca farmacologica ha evidenziato l'importanza dell'azione delle monoammine cerebrali (dopamina, serotonina, noradrenalina) sulla regolazione delle abitudini alimentari. Si è potuto dimostrare che, farmaci in grado di stimolare o inibire l'attività monoaminergica nel cervello influenzavano profondamente l'assunzione di cibo e il comportamento alimentare.
In particolare la regolazione dell'assunzione di cibo sembra essere controllata a livello del sistema nervoso centrale dall'ipotalamo attraverso segnali ormonali, metabolici e corticali che informano il cervello dello stato nutrizionale dell'organismo. Attraverso queste informazioni, provenienti dai diversi organi del corpo, il cervello, e in particolare l'ipotalamo è in grado di controllare l'assunzione di nuovo cibo. 


Figura 1 - Rappresentazione schematica del sistema Nervoso Centrale


Tre classi di farmaci anoressizzanti sono stati fino ad ora sviluppati, attivi rispettivamente su tre neurotrasmettitori nel sistema nervoso centrale: dopamina, serotonina e noradrenalina.

AGONISTI DOPAMINERGICI
Tra i primi farmaci utilizzati per la cura dell'obesità vi furono alcune sostanze in grado di stimolare il sistema nervoso centrale attraverso una modulazione del sistema dopaminergico. Tra questi un farmaco che si dimostrò efficace come anoressizzante fu l'amfetamina, che modulando il sistema dopaminergico inibiva l'assunzione di cibo. Gli effetti collaterali che derivarono dall'utilizzo dell'amfetamina, per controllare l'assunzione di cibo, suggerirono un rapido abbandono di questo farmaco. L'evidenza, però, che una stimolazione del sistema dopaminergico potesse avere un effetto anoressizzante ha indirizzato la ricerca biomedica allo sviluppo di nuove molecole potenzialmente prive degli effetti collaterali tipici dell'amfetamina. Tra le molecole studiate emersero così la fentermina, il dietilpropione e la fendimetrazina e soprattutto il mazindolo, che pur avendo un'efficacia anoressizzante paragonabile all'amfetamina presentavano minori effetti indesiderati, anche se ancora ben presenti. La caratter istica principale di queste molecole è quella di impedire il riassorbimento (reuptake) del neurotrasmettitore dopamina da parte dei terminali nervosi, aumentandone così la presenza a livello delle giunzioni nervose dopaminergiche moltiplicandone, di fatto, l'effetto anoressizzante. 
Anche questi farmaci, tuttavia, non erano privi di effetti collaterali spiacevoli, come nervosismo, insonnia, irritabilità, tachicardia, palpitazioni, aumento della pressione arteriosa, nausea, vomito, secchezza delle fauci. Per tali motivi, queste molecole sono di difficile utilizzo, ma soprattutto a causa dei fenomeni di tolleranza e dipendenza il loro utilizzo in terapia non può essere protratto per periodi superiori a qualche settimana.

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AGONISTI SEROTONINERGICI
Così come i farmaci che stimolano il sistema dopaminergico, influenzano il comportamento alimentare anche le sostanze che aumentano l'attività del sistema serotoninergico inducono un rilevante effetto anoressizzante. È noto che l'attività nel nucleo paraventricolare dell'ipotalamo nel cervello è correlata alle abitudini alimentari. Il 70 % dei neuroni ipotalamici sono sensibili al glucosio e ricevono stimoli anoressizzanti attraverso i recettori per il neurotrasmettitore serotonina di tipo 5-HT1. Un pasto ricco di carboidrati aumenta la concentrazione plasmatica del triptofano, precursore biochimico della serotonina, che attraversa la barriera ematoencefalica aumentando di conseguenza la concentrazione cerebrale di serotonina che induce un generale senso di sazietà, questo fenomeno non si verifica invece con un pasto ricco di proteine.
Le sostanze in grado di influenzare il sistema serotoninergico, oltre alla serotonina stessa, la quale se iniettata direttamente nell'ipotalamo causa una immediata e rilevante anoressia, sono i farmaci che aumentano il rilascio di serotonina da parte dei neuroni presinaptici, i precursori della serotonina, gli agonisti diretti che legandosi allo stesso recettore della serotonina ne mimano gli effetti stimolando i neuroni ed infine gli inibitori del riassorbimento (reuptake) della serotonina rilasciata dalle terminazioni nervose. Gli inibitori del riassorbimento della serotonina permettendo una permanenza maggiore della serotonina a livello dello spazio sinaptico aumentandone così l'azione sulle terminazioni nervose, così come avviene per gli inibitori del riassorbimento della dopamina.
Tra i farmaci più utilizzati, fino ad ora come anti-obesità, che associati ad una corretta terapia dietetica sono in grado di controllare il peso corporeo, ci sono gli inibitori del riassorbimento (reuptake) e stimolatori del rilascio (release) della serotonina, come la fenfluramina, la dexfenfluramina, la fluoxetina la sertalina e ultimamente tra gli inibitori del riassorbimento della serotonina la Sibutramina. Questi farmaci agiscono aumentando il senso di sazietà, senza peraltro stimolare il sistema dopaminergico. L'attivazione del sistema serotoninergico, attraverso gli inibitori del reuptake della serotonina centrale, causa una riduzione della quantità di cibo ingerita e della durata del pasto, mentre non ha nessuna influenza sulla frequenza dei pasti e sul tempo che intercorre tra i diversi pasti, inoltre questi farmaci, in diversi studi sperimentali si sono dimostrati capaci di diminuire il consumo dei cibi ricchi in grassi, mantenendo inalterato il fabbisogno proteico. 
La maggior parte dei pazienti obesi che ricorre all'uso di un farmaco anoressizzante ha bisogno di una terapia prolungata, così come avviene per altre malattie croniche quali il diabete o l'ipertensione. Numerosi studi proverebbero l'efficacia degli inibitori del reuptake della serotonina per i trattamenti a lungo termine degli eccessi ponderali e dell'obesità. 
Un paziente sottoposto ad un regime dietetico ristretto, con un ridotto introito calorico e con una conseguente perdita di peso, adatta di conseguenza il proprio metabolismo a questa nuova situazione riducendo il consumo energetico. Inoltre, una ridotta assunzione di cibo è in grado di modificare l'attività serotoninergica ipotalamica: in particolare la dieta abbassa le concentrazioni plasmatiche e cerebrali di triptofano (un amminoacido precursore della serotonina) riducendo la sintesi biochimica e la disponibilità della serotonina, La ridotta assunzione di cibo, dunque inibendo la sintesi di serotonina ipotalamica, indurrebbe una risposta compensatoria (up-regulation). In queste situazioni farmaci che stimolano il sistema serotoninergico si sono dimostrati capaci di inibire la riduzione del metabolismo energetico in un regime dietetico controllato, aiutando di fatto la terapia dietetica, con risultati più efficaci a lungo termine. Le sostanze anoressizzanti che agiscono attraverso una stimolazione d el sistema serotininergico, aumentano il potere saziante dei cibi oltre ad essere in grado di modificare le preferenze alimentari. Queste proprietà aiutano la terapia dietetica, aumentando la dispersione del calore indotta dai cibi, controllando le modificazioni metaboliche conseguenti ad un regime alimentare controllato.

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