Integratori da parafarmacia e spremute estive: anche per loro rischi di interazioni farmacologiche

Concedersi una spremuta di pompelmo è un piacere che espone a qualche rischio tutti coloro che assumono un calcio-antagonista antiaritmico di classe IV (diltiazem, verapamil) per controllare una tachiaritmia sopraventricolare. O coloro che hanno assunto un ansiolitico anche molte ore prima e si mettono al volante dopo la sosta al bar con gli amici.

Il problema è che il delizioso succo di pompelmo, o meglio il principio attivo furanocumarina in esso contenuto, è un potente inibitore di CYP3A4, una delle isoforme che compongono il citocromo P450: l’attività enzimatica quasi si dimezza dopo anche un solo bicchiere di succo di pompelmo e l’effetto è ancora evidente dopo 24 ore. Questo aumenta fortemente la biodisponibilità di molti farmaci: nel caso degli antiaritmici calcio-antagonisti, l’effetto iperbradicardizzante potrebbe diventare pericoloso.
Oppure prendete l’iperico, oggi così di moda: senz’altro anche tra i pazienti del lettore di questo articolo c’è qualcuno pronto a giurare sui meravigliosi benefici per il buonumore dell’erba di San Giovanni. In effetti il suo principio attivo iperforina è un potente inibitore del reuptake di molti neurotrasmettitori (serotonina, noradrenalina, dopamina, glutammato e acido γ-aminobutirrico) e gli studi clinici hanno dimostrato che l’iperico è tutt’altro che un placebo.

Peccato che anche il popolarissimo iperico sia un potente induttore (in vivo) di CYP3A4, ma anche di un importante trasportatore di membrana, la glicoproteina P. Con possibili conseguenze in termini di rischio di fallimento terapeutico di farmaci quali le statine e gli anticoagulanti cumarinici e, molto frequentemente, con un fastidioso e preoccupante spotting intermestruale nelle donne che assumono anticoncezionali estro-progestinici. Senza parlare del seccante rischio, documentato anche dalle autorità regolatorie internazionali, di gravidanze indesiderate.

Le interazioni farmacologiche possono capitare in qualsiasi momento e con i meccanismi più variabili. Quanti anziani assumono digossina e, per semplici ragioni d’età, hanno una modesta riduzione della filtrazione glomerulare? Nel caso di una bronchite produttiva invernale, prescrivere claritromicina, un antibiotico molto maneggevole anche negli anziani, potrebbe sembrare ragionevole. Peccato che la claritromicina interferisca potentemente, e in modo spesso clinicamente significativo, con l’eliminazione tubulare della digossina: uno studio canadese del 2002 dimostrò che l’assunzione anche per pochissimi giorni di claritromicina aumenta di 12 volte il rischio di post-depolarizzazioni tardive e blocchi atrioventricolari da digossina.
L’interazione macrolidi/digossina è ben nota ai nefrologi, ma proprio a tutti gli altri medici? Il meccanismo  è sempre legato all’inibizione del trasportatore di efflusso P-glicoproteina a livello dei tubuli renali, ma potrebbe compartecipare anche un meccanismo d’interazione più “creativo”. La digossina è trasformata dal microbiota intestinale, in particolare dall’anaerobio obbligato Gram-positivo Eggerthella lenta, in metaboliti scarsamente o per nulla cardioattivi, in particolare diidrodigossina. Peccato, ancora una volta, che la claritromicina sia molto attiva proprio contro quell’anaerobio che evita che l’assorbimento intestinale di digossina sia eccessivo. In due terzi degli individui non più del 5% della dose di digossina è metabolizzato nell’intestino a metaboliti inattivi, ma questa percentuale può arrivare al 40% nel 10% della popolazione; ed è impossibile individuare a priori questi individui a rischio di improvvisa tossicità da digossina dopo assunzione di macrolidi.

Ma come tenere a mente tutti i rischi di effetti avversi da farmaci e interazioni farmacologiche?

In effetti, fin dall’epoca dell’università per medici e farmacisti è sempre stato arduo ricordare tutte le numerose possibilità di eventi spiacevoli e inattesi dovuti ad interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche tra farmaci su prescrizione. Il rischio di interazioni, nelle nostre società affluenti innamorate di prodotti cosiddetti naturali e integratori alimentari, sta aumentando a dismisura per la pletora in continuo aumento, sugli scaffali di farmacie e supermercati, di prodotti di libera vendita. Un aiuto sarebbe veramente necessario.

Proprio questo è lo scopo di un innovativo servizio web a risposta immediata di assistenza alla prescrizione, un esempio tutto italiano di alta tecnologia al servizio della Evidence-Based Medicine.
MEDIDRUG, sviluppato dalla milanese MEDILOGY, è tecnicamente un Medication Decision Support System (MDSS): un grande archivio digitale interattivo di informazioni, documentate da riferimenti bibliografici e link Pubmed alla letteratura originale, su effetti indesiderati e interazioni farmacologiche di migliaia di molecole biologicamente attive.
Il termine archivio non dev’essere inteso in senso statico e passivo: il sistema si basa su algoritmi intelligenti che non solo preavvertono, in risposta al quesito del medico o del farmacista, della possibilità di interazioni, ma stimano anche, su una scala ordinale da 0 a 3, il livello di rischio al quale potrebbe risultare esposto l’individuo che assuma contemporaneamente quei prodotti biologicamente attivi. Il sistema consiglia inoltre la strategia migliore per prevenire la possibile interazione – ridurre le dosi o, semplicemente, evitare l’interazione orientandosi verso altri principi attivi – e fornisce informazioni “evidence-based” sulla probabilità di effetti avversi e relativo livello di rischio in gravidanza, durante l’allattamento e in caso di ridotta funzione renale.

Gli algoritmi intelligenti di MEDIDRUG sono persino in grado di aiutare a posteriori il medico a individuare un probabile rapporto di causa-effetto tra costellazioni di sintomi osservati nell’ultimo mese, o addirittura nell’ultimo anno, e interazioni farmacologiche misconosciute a farmaci e agenti biologicamente attivi assunti in quel periodo. Sempre in relazione al recente passato, il medico può anche determinare il livello di rischio complessivo di interazioni al quale è stato esposto l’individuo a causa dell’insieme delle prescrizioni assunte durante il periodo considerato.
Pochi secondi e il medico – e magari anche il farmacista che ha consegnato meccanicamente i farmaci senza fare qualche domanda – potranno definitivamente evitare il rischio di finire in tribunale per quella spiacevole bradicardia estrema da blocco A-V da digossina in un anziano con bronchite produttiva trattato con claritromicina…

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